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May 26, 2023

Microrobots médicos en medicina reproductiva desde el banco hasta la clínica

Nature Communications volumen 14, Número de artículo: 728 (2023) Cite este artículo 6342 Accesos 8 Citas 14 Detalles de Altmetric Metrics La microrrobótica médica es un campo emergente que apunta a

Nature Communications volumen 14, número de artículo: 728 (2023) Citar este artículo

6342 Accesos

8 citas

14 altmétrica

Detalles de métricas

La microrrobótica médica es un campo emergente que tiene como objetivo el diagnóstico y la terapia no invasivos dentro del cuerpo humano a través de sensores y actuadores miniaturizados. Estos microrobots pueden estar conectados (por ejemplo, microcatéteres inteligentes, microendoscopios) o no conectados (por ejemplo, sistemas de administración de fármacos basados ​​en células). El movimiento activo y las múltiples funcionalidades, que distinguen a los microrobots de los meros portadores pasivos y las nanomedicinas convencionales, se pueden lograr mediante control externo con campos físicos como el magnetismo o el ultrasonido. Aquí ofrecemos una visión general de los desafíos clave en el campo de la reproducción asistida y cómo estas nuevas tecnologías podrían, en el futuro, permitir la fertilización asistida in vivo y mejorar la implantación de embriones. Como estudio de caso, describimos una posible intervención en el caso de fallo recurrente de implantación de embriones, que implica la entrega no invasiva de un embrión temprano de regreso al sitio de fertilización utilizando microrobots controlados magnéticamente. Como el embrión estará en contacto con el líquido secretor del oviducto, podrá desarrollarse en condiciones naturales y en sincronía con la preparación del endometrio. Discutimos los posibles diseños de microrobots, incluida una selección adecuada de materiales y procesos, visualizando su traducción desde el banco hasta los estudios con animales y la medicina humana. Finalmente, destacamos las consideraciones regulatorias y éticas para llevar esta tecnología a la clínica.

La infertilidad es un problema que afecta a 48,5 millones de parejas en todo el mundo1. Las posibles causas del factor femenino son trastornos ovulatorios, disfunción tubárica, endometriosis, factores uterinos y/o cervicales. El factor masculino suele ser causado por una mala calidad del esperma (p. ej., baja motilidad, morfología anormal o recuento bajo), lo que disminuye la posibilidad de fertilizar el ovocito in vivo. Los tratamientos comunes para la infertilidad existentes incluyen estimulación hormonal mínimamente invasiva y de bajo costo e inseminación intrauterina, fertilización in vitro (FIV) o inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), que están indicadas si se diagnostica infertilidad tubárica o infertilidad masculina grave. La aplicación de estas técnicas ha aumentado rápidamente debido a protocolos mejorados y mejores técnicas de selección de gametos, sugeridas por directrices internacionales2, alcanzando tasas de fertilización de alrededor del 95%3. Sin embargo, las tasas de implantación de ICSI y FIV todavía se encuentran entre el 17 y el 21 % (después del día 3) y disminuyen con la edad del paciente4. Estas tasas han mejorado aún más en los últimos años, después de un cultivo prolongado de embriones in vitro (hasta el día 5), ​​alcanzando tasas de embarazo del 42% al 47%5. Sin embargo, la probabilidad de obtener blastocistos de alta calidad sigue siendo baja y depende de la necesidad de recuperar una gran cantidad de ovocitos con estimulación hormonal, pero incluso con técnicas avanzadas de evaluación de la calidad, utilizando el aprendizaje automático, la tasa de implantación por embrión con calidad óptima es todavía no supera el 57,5%6.

Estas bajas tasas de embarazo de embriones transferidos obtenidos mediante FIV e ICSI podrían deberse al estrés al que están expuestos los gametos durante su manipulación in vitro7. Los factores del estilo de vida, las enfermedades, las anomalías uterinas o endometriales o los factores embrionarios también pueden tener un impacto. Las diferencias en los protocolos de laboratorio de FIV también han demostrado influir en el éxito de cada tratamiento8. Sin embargo, en la mayoría de los casos no se encuentra ninguna explicación aparente. Para esos problemas médicos, se ha demostrado que ayudan el tratamiento de la lesión endometrial, el cambio en el protocolo de estimulación, la transferencia del embrión en la etapa de blastocisto y/o la eclosión asistida9.

En particular, para el fracaso recurrente de la implantación embrionaria, un método prometedor en los primeros años después de la introducción de la FIV10 fue la transferencia intratubárica de gametos/cigotos (GIFT/ZIFT) mediante laparoscopia11. Esta técnica se abandonó después de que se mejoró la fertilización extracorpórea con FIV e ICSI y las condiciones de cultivo en los laboratorios de FIV modernos mostraron tasas de formación de embriones más altas. Sin embargo, GIFT y ZIFT todavía se consideran ventajosos ya que ofrecen un entorno fisiológico apropiado para la fertilización y/o el desarrollo embrionario, y una sincronización óptima entre la preparación embrionaria y endometrial. Este procedimiento ha demostrado, en algunos casos de RIF, tasas de embarazo más altas12, pero en un metaestudio, que incluyó tres casos de ZIFT, no se observó ninguna mejora evidente en la tasa de nacidos vivos13. En general, se sabe que el éxito de la técnica depende de la experiencia del cirujano y del protocolo aplicado, que difieren según los laboratorios de FIV. El método tradicional también es bastante invasivo, requiere anestesia y puede tener efectos adversos14. Sin embargo, técnicas menos invasivas de ZIFT como el ZIFT/GIFT microrrobótico pueden dar lugar a mejores resultados.

Los transportadores microrobóticos a pequeña escala podrían ser una opción atractiva para RIF u otros problemas de infertilidad, en los que podría ser beneficioso transportar tanto gametos (ovocitos y espermatozoides), embriones tempranos, con y/o sin otras cargas terapéuticas, al Sitio de fertilización fisiológica para permitir que el desarrollo del embrión ocurra en condiciones naturales. Los portadores activos de embriones podrían ser una solución a la pérdida de embriones funcionales debida al proceso de fecundación y cultivo en condiciones de laboratorio que imitan sólo en parte las condiciones fisiológicas.

También se ha estudiado ampliamente la cuestión de la receptividad endometrial asincrónica el día de la transferencia embrionaria como motivo del fracaso de la implantación15. La transferencia intratubárica microrrobótica de gametos/embriones tempranos (también llamada µGIFT/µZIFT) podría conducir a una sincronía con la preparación del endometrio. Además, en algunos casos de pacientes oncológicos con contraindicaciones para el uso de estimulación farmacológica, por ejemplo, enfermedades renales, hepáticas, cardíacas, vasculares y oncológicas que desean concebir, se sabe que no pueden ser estimuladas con hormonas y lo harán. beneficiarse del ciclo natural, donde la disponibilidad de ovocitos es muy baja. En esos casos, podría resultar beneficioso transportar ambos gametos (ovocitos y espermatozoides) hasta las trompas de Falopio. Asimismo, el transporte de embriones tempranos también es una alternativa prometedora, ya que el embrión puede desarrollarse en condiciones fisiológicas e implantarse en sincronía con la preparación del endometrio.

Desde el desarrollo de la reproducción asistida con transferencia intrauterina de embriones, el método de transferencia no se ha modificado. El procedimiento tiene una alta dependencia intra e interpersonal16. Por lo tanto, creemos que las herramientas microrrobóticas (atadas o no) y los métodos para transferir gametos o embriones de forma no invasiva a las trompas de Falopio (canales estrechos en el tracto reproductivo) son prometedores para aumentar las tasas de embarazo (Fig. 1)17. Pero para hacerlo, estos microrobots deben tener la capacidad de capturar y asegurar de manera confiable los gametos/embrión durante el transporte a través de diferentes entornos, permitir el acceso de las moléculas secretadas ya sea por las células ciliares del oviducto o por el embrión, ser biocompatibles y/o biodegradables. y no exceder el tamaño de las dimensiones mínimas en el oviducto (aprox. 500 µm), poder moverse en medios viscoelásticos y contra flujos inversos en las trompas de Falopio (producidos por el movimiento peristáltico y el latido de los cilios), y no dañar el oviducto, que es un órgano muy delicado.

Una representación conceptual de un micromotor en forma de espiral que se utiliza para capturar, transportar y liberar un ovocito o embrión en la trompa de Falopio y el endometrio. Resumen de estrategias para la transferencia de embriones: B Enfoque anclado mediante microcatéter. C Enfoque sin ataduras con microportadores. D Enfoque combinado que despliega portadores sin ataduras a través de un catéter.

El primer avance hacia µZIFT fueron los micromotores en forma de espiral y las microhélices helicoidales; el primero superó a la estructura helicoidal establecida en términos de locomoción y capacidad para capturar y asegurar de manera confiable una carga grande durante el transporte entre diferentes entornos18. Demostramos, en particular, la entrega de carga de embriones murinos in vitro, considerando diferentes microambientes de transferencia y medios altamente viscosos. Estos resultados fueron prometedores; sin embargo, aún quedan por estudiar más estudios sobre el estrés oxidativo del embrión y la influencia de la estructura en la función de las trompas de Falopio y el útero.

Actualmente, nuestro grupo está trabajando en microrobots que pueden transportar de forma segura embriones individuales al endometrio o al sitio de la ampolla de la trompa de Falopio, permitiendo el desarrollo del embrión en condiciones naturales en contraste con las condiciones de cultivo in vitro, al mismo tiempo que evita embarazos múltiples. Por ejemplo, aquí se imagina una herramienta de microcatéter que contiene componentes activos para el diagnóstico y la liberación de embriones sanos, capaz de pasar a través de la cavidad uterina y las trompas de Falopio (ver Fig. 1). Un dispositivo de este tipo se ha demostrado parcialmente en trabajos anteriores de nuestro grupo, donde se funcionalizaron películas poliméricas enrolladas con polímeros electroactivos que sirven como microactuadores. Los dispositivos de microcatéter también se integraron con sensores que proporcionan información sobre la deformación y la posición de la punta, y también se demostraron con éxito funciones como la inyección de fluidos y la entrega de cargas microscópicas19. Otros grupos también han desarrollado conceptos similares para operar principalmente en redes vasculares, utilizando técnicas como el electrospinning o el micromolding20,21. Se han sugerido catéteres más grandes o agujas flexibles recubiertas con materiales magnéticos o aleaciones con memoria de forma como candidatos potenciales para operaciones médicas no invasivas con capacidades de focalización22,23,24. Por otro lado, los microrobots libres con diseños como espirales, micropinzas esféricas o portadores de embriones en forma de cápsulas también son alternativas prometedoras (ver Fig. 1). Estos microrobots sin ataduras pueden transportarse y dirigirse mediante modos de locomoción controlados magnéticamente, como rodar, nadar, gatear, saltar y caminar, según su diseño geométrico. Por ejemplo, las pinzas son uno de los tipos de robots más utilizados para transportar y liberar carga. Los brazos de la pinza se pueden deformar magnéticamente25 o térmicamente26 para realizar el agarre y liberación de carga para aplicaciones in vivo. Cuando la pinza alcanza su ubicación objetivo específica en el tracto reproductivo, la carga se puede liberar ajustando los estímulos aplicados. El tamaño de la pinza debe ser comparable al tamaño de la trompa de Falopio en el sistema reproductor femenino y los estímulos aplicados no deben dañar a los embriones ni al tejido circundante. Estos microrobots se pueden fabricar mediante diferentes métodos (por ejemplo, ingeniería de deformación, impresión 3D/4D, electrohilado, etc.), en los que los materiales blandos e inteligentes se modelan con la geometría deseada27. Dichos materiales pueden además cargarse/funcionalizarse con antioxidantes, hormonas y fármacos, según los requerimientos, siendo blandos y permeables para el intercambio de nutrientes desde las células secretoras de las trompas de Falopio28.

La manipulación 3D de esos microrobots en fluidos viscoelásticos complejos y dentro de organismos vivos también es un obstáculo importante. Para abordar este problema, llevamos a cabo pruebas preliminares para evaluar la viabilidad de utilizar ultrasonido de alta frecuencia (EE. UU.) e imágenes fotoacústicas (PAI) para rastrear en tiempo real microobjetos accionados magnéticamente que estaban en la misma escala de tamaño que los que observamos. pretende utilizar para esta aplicación (aprox. 100 µm)29. Esta técnica combina las ventajas de las imágenes por ultrasonido (por ejemplo, en tiempo real, tejido profundo), una resolución en el rango de µm y la absorción molecular en el infrarrojo cercano (NIR), que es beneficiosa para distinguir las firmas espectrales de los microobjetos del moléculas de tejido circundantes, siendo crucial para futuros estudios in vivo. Hasta ahora hemos logrado visualizar tales estructuras portadoras en ratones vivos, por debajo de ca. 1-2 cm, en tiempo real, lo que permitirá como siguiente paso la inicialización de ensayos preclínicos en modelos de animales pequeños. Para visualizar la traducción de esta tecnología a los grandes mamíferos y, eventualmente, a los humanos, por la presente analizamos algunas consideraciones relacionadas con los materiales, los procesos de esterilización y las configuraciones para su obtención de imágenes y control. Finalmente, se ponen en perspectiva las preocupaciones éticas y los pasos hacia la aprobación exitosa de un ensayo clínico.

Garantizar la seguridad de los microrobots médicos tiene la máxima prioridad cuando llevan a cabo sus tareas médicas in vivo. Los estudios en animales y su uso en medicina veterinaria pueden concebirse y servir como modelo para su posible uso en medicina reproductiva humana30.

Una vez que se logra la tarea médica específica, los robots deben degradarse por completo o recuperarse en el entorno biológico, idealmente sin cirugía adicional para su extracción. La degradación podría lograrse de forma enzimática (facilitada por enzimas específicas como la colagenasa y metaloproteinasa de matriz (MMP), que están presentes en el cuerpo) o mediante cambios locales de pH y temperatura. Por lo tanto, elegir la composición adecuada del material, incluidas la biocompatibilidad y la biodegradabilidad, es obligatorio durante el proceso de diseño de un microrobot médico. Los materiales biodegradables, como el metacrilato de gelatina (GelMA), el colágeno, la seda y el alginato, proporcionan suficiente soporte mecánico al cuerpo del microrobot. El módulo de Young de dichos materiales biodegradables es del orden de kPa. Por lo tanto, son muy suaves y se adaptan a los cambios en el entorno biológico durante el movimiento hacia el lugar objetivo dentro del cuerpo humano. La flexibilidad de los robots y su capacidad de cambiar de forma les permiten atravesar activamente las barreras biológicas para acceder a lugares anatómicos de difícil acceso de una manera mínimamente invasiva. También inducen deformaciones de forma versátiles y se someten a locomoción multimodal dependiendo de las propiedades mecánicas del diseño geométrico, la magnetización del material magnético, el perfil de magnetización dentro del cuerpo del robot, el campo magnético externo aplicado y la viscosidad del fluido biológico. Ajustar estas propiedades para lograr estructuras altamente flexibles a microescala se convierte en un desafío, ya que requiere predicciones precisas de deformaciones finitas de acuerdo con la aplicación médica deseada a nivel clínico. Antes de transferirlos a condiciones in vivo también se deben considerar las posibles interacciones de los microrobots, así como los productos de degradación del portador con las superficies de los órganos, por ejemplo, el endometrio y las células epiteliales de las trompas de Falopio, con el desarrollo y la implantación del embrión. En caso de que los subproductos de la degradación no sean adecuados para garantizar un desarrollo embrionario adecuado, el microrobot puede transportarse de nuevo a su posición inicial mediante la aplicación de un campo magnético externo y recuperarse mediante una cánula.

En cuanto a los materiales necesarios para su accionamiento, los microrobots magnéticos y ultrasónicos parecen ser los más prometedores para aplicaciones clínicas porque tanto las fuerzas magnéticas como las inducidas por ultrasonidos pueden penetrar de manera eficiente e inofensiva a través de los tejidos biológicos. Sin embargo, los microrobots magnéticos fabricados con materiales magnéticos blandos (películas finas de Ni y Co) se consideran no biocompatibles. En cambio, las aleaciones metálicas como FeMgSi o FePt son alternativas prometedoras, algunas de ellas con la posibilidad de degradarse en unas pocas horas en presencia de fluidos biológicamente relevantes31. Además, incrustar materiales magnéticos duros, incluidos NdFeB, CrO2 y BaFe12O19, dentro del cuerpo del microrobot también se considera tóxico. Según la norma internacional ISO 10993.1 para la evaluación de dispositivos médicos32, no sólo los revestimientos superficiales de los dispositivos médicos, sino todo el dispositivo deben ser biocompatibles. En este sentido, las nanopartículas superparamagnéticas de óxido de hierro (SPION)33 y las nanopartículas de hierro platino (FePt)34 se clasifican como bioamigables y han mostrado importantes ventajas para uso médico. También se han utilizado revestimientos superficiales con proteínas35, ADN36, oro y polímeros como parileno C37 y diacrilato de polietilenglicol (PEGDA)38 para mejorar la biocompatibilidad de los microrobots. Además, se deben implementar materiales y recubrimientos específicos para evitar el problema de fricción del micromotor cuando se opera en entornos biológicos complejos. El empleo de camuflajes celulares, materiales zwitteriónicos, recubrimientos enzimáticos o de ferrita podría ayudar, como se ha demostrado en otros lugares39,40,41,42. En resumen, tanto la morfología como la química de la superficie de los microrobots deben optimizarse para minimizar las interacciones físicas no deseadas con el tejido biológico circundante y evitar su rechazo por parte del sistema inmunológico38.

El procesamiento de estos materiales también es de gran importancia. Materiales como los hidrogeles y los polímeros biodegradables, que responden o no a estímulos como la temperatura, el pH y las señales eléctricas, requieren estrategias de fabricación específicas. Métodos como la litografía 2D o 3D, el micromoldeo o los procesos de fabricación mediados por microfluidos son prometedores para ese propósito43. Actualmente, ninguna de las tecnologías de micro/nanofabricación existentes puede lograr la fabricación en masa de robots médicos tan diminutos con miras a su traducción tangible al mercado. Alternativamente, las técnicas ascendentes, entre las que se encuentran la síntesis química y la electrodeposición basada en plantillas, tienen potencial de producción en masa y se utilizan comúnmente para la síntesis de nanopartículas y micro/nanoestructuras. La idoneidad del método también está estrechamente relacionada con el tamaño mínimo de la característica que se puede producir, que también es un factor relevante, ya que el tamaño del micromotor limitará su escenario de aplicación y permitirá/dificultará su capacidad para penetrar diferentes barreras/tejidos biológicos. dependiendo de la aplicación prevista.

La esterilización de estos microrobots y, en general, de cualquier dispositivo destinado a ingresar al cuerpo humano también es fundamental. Los métodos de esterilización suelen implicar el uso de disolventes agresivos, altas temperaturas o exposición a luces ultravioleta durante un período determinado. La exposición a estos pasos podría afectar la integridad y el funcionamiento de los microrobots. Por tanto, es fundamental realizar una adecuada selección de materiales antes de su fabricación y esterilización. En particular, estos soportes están fabricados principalmente con polímeros y materiales blandos, con sólo unos pocos nanómetros de capas inorgánicas (por ejemplo, FePt y Au) para funciones como la activación magnética o la obtención de imágenes, respectivamente. Métodos como la exposición al óxido de etileno, la radiación, el calor seco y el vapor, el peróxido de hidrógeno y el ozono podrían tener un efecto perjudicial sobre esos materiales, especialmente considerando su pequeño tamaño. Luego, se deberían evaluar métodos novedosos y menos dañinos como la exposición al ácido peracético, la luz ultravioleta, las microondas, las ondas sonoras o la luz pulsada44.

Las consideraciones antes mencionadas son comunes a todos los microrobots médicos, pero en particular, para el transporte y liberación de embriones en el sistema reproductivo, también se debe considerar lo siguiente: los materiales y métodos de accionamiento no deben dañar al embrión ni al sistema reproductivo. En cuanto a la biocompatibilidad del material en relación con gametos y embriones, hemos realizado estudios preliminares in vitro en los que no se ha observado citotoxicidad evidente ni respuesta inflamatoria con nuestros microportadores previamente reportados45,46,47.

Además, deben ser permeables a los nutrientes/factores secretados por las trompas de Falopio e idealmente no deben permanecer en el cuerpo ni cerca del embrión durante su desarrollo. Incluso en el caso de un transporte embrionario exitoso mediante uno de estos sistemas materiales, también se deben evaluar factores como el desarrollo del embrión, el estrés oxidativo y las mutaciones, entre otros factores que podrían comprometer la integridad y función de los gametos/embriones y el tracto reproductivo. .

Se ha demostrado que los microrobots médicos pueden utilizarse en una variedad de aplicaciones biomédicas no invasivas. Sin embargo, la mayoría de estas demostraciones se han realizado in vitro y bajo microscopía óptica, diferenciándose significativamente de la práctica clínica. Para una aplicación específica de microrobots en pacientes humanos, se debe proporcionar apoyo externo en función del nivel de autonomía. Mientras que los sistemas autónomos normalmente solo requieren imágenes fuera de línea para monitorear la eficacia de la terapia, los sistemas controlados remotamente necesitan imágenes en tiempo real para localizar los microrobots, una actuación controlada para impulsarlos a pesar de la viscosidad y el flujo de los medios circundantes, y navegación de alto nivel para guiándolos hacia su objetivo. Dependiendo del sistema objetivo dentro del cuerpo humano, los requisitos para los tres componentes principales difieren (Fig. 2A): el sistema de propulsión externo debe superar las fuerzas ejercidas sobre los microrobots, como la resistencia viscosa y el flujo, donde este último es especialmente alto. en el sistema cardiovascular. Además, la profundidad de penetración de las imágenes y la actuación debe cumplir con el sistema de órganos objetivo (Fig. 2B). Con una creciente complejidad geométrica y topológica en sistemas como el tracto reproductivo o el sistema cardiovascular, la navegación se convierte en un aspecto crucial del éxito de la microcirugía.

A Rutas de administración para aplicaciones alternativas como administración dirigida de fármacos, microcirugía, detección local, microbiopsia e ingeniería de tejidos, destacando los desafíos clave para operar dichos microrobots a través de estas rutas de administración (por ejemplo, fuerzas de propulsión requeridas, profundidad de penetración requerida tanto para la obtención de imágenes como para la actuación). y complejidad del entorno en el que navegan los microrobots). B Escenarios de aplicación a escala subcutánea, a nivel de órganos y de todo el cuerpo de una unidad combinada de accionamiento magnético y ultrasonido/imagen fotoacústica. Los cuadros sombreados en rojo resaltan el escenario particular para el tratamiento de enfermedades en el sistema reproductivo y también señalan los entornos de imagen y actuación más adecuados para operaciones no invasivas en el mismo.

Si bien las herramientas conectadas se pueden recuperar fácilmente después de su uso, los sistemas no conectados deben ser seguros para permanecer en el cuerpo o recuperarse del lugar de administración. Sin embargo, para una operación exitosa, su movimiento debe restringirse a una región donde la actuación y la obtención de imágenes sean efectivas. En sistemas de órganos con lúmenes restringidos y flujos estancados, como el ojo, o flujo bajo, como la trompa de Falopio con menos de 1 mm/s48, se garantiza intrínsecamente que los microrobots no se perderán hacia el resto del cuerpo. En sistemas con flujos fuertes, como el sistema cardiovascular con una velocidad que oscila entre 0,5 y 500 mm/s49, un enfoque híbrido de despliegue atado a través de un catéter y una reducción del flujo con un globo puede garantizar que los microrobots no abandonen el Región de actuación e imagen.

La obtención de imágenes in vivo de microrobots es un desafío en general debido a su pequeño tamaño y las propiedades de dispersión del tejido. Las modalidades de imagen adecuadas se pueden clasificar según los mecanismos de contraste que utilizan: óptico, magnético, mecánico o por desintegración radiactiva. El enfoque de imágenes define la resolución espacial, la profundidad de penetración y la compatibilidad con la práctica clínica, que pueden considerarse las propiedades más relevantes para aplicaciones in vivo. La ref. ofrece una descripción general completa de las diferentes técnicas. 50. Por ejemplo, las imágenes infrarrojas (IR) son atractivas para la oftalmología y las intervenciones subcutáneas, ya que la profundidad de penetración de la luz en el tejido es comparativamente pequeña. Para aplicaciones como imágenes de animales pequeños, con una profundidad de penetración de cm, se deben emplear otras técnicas, como la ecografía y la fotoacústica. Mostramos por primera vez el seguimiento en tiempo real de microobjetos en movimiento individuales por debajo de cm de tejido fantasma de espesor y pechuga de pollo ex vivo, utilizando PAI51. La señal de PA resultante se mejoró aún más en términos de contraste y especificidad al recubrir la superficie del microobjeto con nanobarras de oro. Este recubrimiento posee un espectro de absorción único, que facilita su discriminación de los tejidos biológicos circundantes cuando se traslada a futuros entornos in vivo.

Para operar a escala humana, técnicas de imagen como la resonancia magnética (MRI), técnicas nucleares como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) se establecen como herramientas de diagnóstico. Sin embargo, su uso en procedimientos quirúrgicos se ve obstaculizado por el costo y la viabilidad clínica, así como por la exposición a radiaciones ionizantes en los casos de PET y SPECT.

Predecimos que, en el contexto de las aplicaciones clínicas, las modalidades estadounidenses con mejora del contraste desempeñarán un papel central en la obtención de imágenes en tiempo real de microrobots. Las imágenes ecográficas, en general, pueden lograr altas profundidades de penetración en los tejidos evitando al mismo tiempo la exposición a radiación ionizante. Esto, así como su amplia aceptación clínica, rentabilidad y flexibilidad, lo convierten en una gran herramienta para intervenciones microquirúrgicas. Sin embargo, debido a las longitudes de onda típicas en el rango milimétrico, no puede resolver suficientemente los microrobots. Por lo tanto, la ecografía debe combinarse con diferentes agentes que mejoran el contraste, explotando las propiedades acústicas no lineales de las microburbujas para la ecografía con contraste mejorado (CEUS)52, la adsorción óptica para la tomografía optoacústica multiespectral (MSOT) y la PAI, un movimiento diferente que reacciona a un campo magnético para EE. UU. magnetomotriz (MMUS), o balizas activas con respuestas codificadas53.

Los microsistemas controlados remotamente deben recibir propulsión y guía externamente hacia un objetivo con suficiente fuerza/momento. Un enfoque común es tener microrobots magnéticos que reaccionen al campo de imanes permanentes o electroimanes externos. Un par ejercido por el campo magnético puede cambiar la orientación de los microrobots magnéticos y los catéteres de dirección. Además, mediante la rotación de objetos con forma de hélice se puede generar un movimiento de avance. Otro mecanismo de propulsión es la tracción en gradiente, donde un gradiente de campo magnético puede ejercer una fuerza directa sobre los microrobots magnéticos. Normalmente, la intensidad del campo magnético aplicado es del orden de unos pocos mT, que es casi tres órdenes de magnitud menor que la de los dispositivos clínicos de resonancia magnética (MRI). La exposición a campos magnéticos de esta intensidad se considera segura en general; incluso las exposiciones prenatales a un campo magnético de 1,5 T durante el segundo y tercer trimestre del embarazo en una cohorte de 72 fetos sanos no mostraron efectos adversos sobre el peso al nacer ni sobre el desarrollo neurológico a largo plazo. resultados, crecimiento, funcionamiento motor, desarrollo social o neurológico54,55.

Ampliar los experimentos con accionamiento magnético de animales pequeños, como ratones, a escala humana, puede requerir una profundidad de penetración aumentada en un orden de magnitud. Como la intensidad del campo magnético disminuye proporcionalmente al cubo de la distancia, la generación del campo magnético debe aumentarse en un factor de 100. En el caso de los electroimanes, esto requiere un aumento de 100 veces la corriente eléctrica multiplicada por el número de devanados, con el consiguiente aumento de la carga mecánica y térmica. El gradiente de un campo magnético decae aún más rápido, con la cuarta potencia de la distancia56, por lo que requiere una generación de campo 1.000 veces mayor. La actuación magnética para aplicaciones a escala humana se basará principalmente en la transferencia de par, ya que las leyes de escala se comparan más favorablemente con la propulsión basada en gradientes. Los sistemas de accionamiento magnético están cada vez más disponibles comercialmente, como Navion (MagnebotiX, Zurich y Suiza), y aspiran a ser aprobados como dispositivos médicos57.

Un enfoque reciente para proporcionar propulsión externa a microrobots in vivo se basa en las fuerzas mecánicas ejercidas por un haz de ultrasonidos, por ejemplo en el efecto de transmisión acústica58, el atrapamiento acústico o la excitación de burbujas en un micronadador59. Debido a la capacidad de colimar o enfocar un haz de ultrasonido, la caída de la amplitud a lo largo de la distancia está determinada principalmente por la atenuación del material. Si se debe aumentar la profundidad de penetración de 10 a 100 mm para un haz de ultrasonido colimado a través de un tejido biológico típico con un coeficiente de atenuación de α = 1 dBcm-1 MHz-1 a 1 MHz60, la amplitud de salida sólo debe aumentarse ocho veces. Esta ley de escala favorable, junto con la rápida dirección del haz y la posibilidad de combinar imágenes y actuación, hacen de la actuación basada en ultrasonido un candidato prometedor para las intervenciones microrobóticas. Además, la capacidad de tener múltiples haces independientes permite el control de múltiples agentes incluso con varios microrobots idénticos.

Los sistemas de órganos complejos con luces y ramificaciones entrelazadas, como el tracto reproductivo femenino, requieren una planificación avanzada de las trayectorias de los microrobots controlados a distancia. Esto puede basarse únicamente en imágenes en tiempo real o incluir modalidades de imágenes preoperatorias. En el último caso, se requiere un registro de los datos preoperatorios con los datos en vivo que sea resistente a perturbaciones como movimientos fisiológicos, como la respiración. El cirujano puede definir manualmente las trayectorias planificadas y aumentarlas con propuestas de ruta automatizadas o completamente automáticas basadas en el aprendizaje automático61.

El desarrollo de microrobots para aplicaciones clínicas en medicina reproductiva requiere abordar varios aspectos éticos y regulatorios distintos:

El uso potencial de tecnologías/dispositivos médicos novedosos en medicina reproductiva y ginecología debe sopesarse con los riesgos/ventajas potenciales y los enfoques alternativos existentes. Más delicadamente, la posible orientación de biomateriales que contienen construcciones celulares hacia células germinales puede interferir con las estrictas leyes de protección embrionaria vigentes en varios países (por ejemplo, Alemania, Boletín Oficial Federal, Parte I, No. 69, publicado en Bonn, 19 de diciembre de 1990). , página 2746). En tales casos, pueden ser aconsejables las aplicaciones ex vivo.

Las comisiones de ética podrían estar más dispuestas a discutir el uso clínico de enfoques terapéuticos tan novedosos y complejos en enfermedades potencialmente mortales como el cáncer u otras lesiones en el sistema reproductivo. En tales indicaciones, la aprobación de una junta ética puede estar dispuesta a considerar, por ejemplo, la administración dirigida de compuestos hacia células malignas/crecimiento de tejido no deseado.

Una vez más, la mayoría de las autoridades clasificarían la parte no biológica de un microrobot como un “dispositivo médico” y seguirían el camino regulatorio respectivo (por ejemplo, la directiva de la UE para dispositivos médicos)62. Por lo tanto, la categoría de riesgo más baja I se aplicaría a dispositivos que pueden utilizarse sin riesgo o con un riesgo muy bajo para el ser humano (p. ej., pruebas de diagnóstico). Todas las aplicaciones en las que se inyectarían microrobots en aberturas o fluidos corporales se clasificarían II o III con obstáculos consecutivamente más altos para la obtención de la licencia.

La combinación de un dispositivo médico con un compuesto farmacéutico o una célula viva se consideraría un producto "combinado" desde la perspectiva regulatoria. Esto da como resultado un procedimiento de aprobación más complejo, ya que los conocimientos existentes sobre la biodistribución, la seguridad preclínica y la toxicidad de cada componente por separado no se pueden utilizar directamente. Por lo tanto, se debe realizar una evaluación completa de riesgos y beneficios para los nuevos productos combinados.

Se puede suponer que utilizando esta tecnología (considerada mínimamente invasiva debido al pequeño tamaño de los microrobots médicos), no se requiere el uso de anestesia general.

La posible vía de introducción de microrobots en el cuerpo humano en el caso de la transferencia de embriones/gametos podría ser análoga a la transferencia de embriones realizada por vía vaginal y, en su caso, guiada por ultrasonidos, o a la inseminación artificial.

Los microrobots deben cumplir con los estándares existentes, incluida una esterilidad comparable a la de los medios de cultivo de FIV utilizados para la transferencia de embriones. De manera análoga a la FIV, es necesario realizar estudios de los medios de cultivo antes de introducirlos en humanos.

Las autoridades reguladoras internacionales como la FDA o la EMA han comenzado a desarrollar declaraciones de posición y marcos regulatorios que intentan abordar el creciente interés en la aplicación de terapias que contienen nanomateriales (FDA Nanotechnology Task Force, “Nanotechnology Task Force Report 2007”, en ii (25 de julio de 2007). )63, lo que también debería tenerse en cuenta en el caso de los microrobots/portadores propuestos decorados con nanomateriales, por ejemplo para mejorar el contraste de las imágenes o terapias combinadas.

Teniendo en cuenta los desafíos antes mencionados, parece muy recomendable involucrar a las autoridades reguladoras competentes nacionales e internacionales (por ejemplo, el Instituto Paul-Ehrlich, EMA, FDA) lo antes posible durante el desarrollo traslacional de una aplicación de micro/nanobot. Varias autoridades nacionales ofrecen “asesoramiento científico” a los investigadores para determinar los requisitos previos para las pruebas preclínicas de seguridad (por ejemplo, datos en animales de gran tamaño, estabilidad, tumorigenicidad, etc.). Más recientemente, este asesoramiento puede incluso obtenerse de varias autoridades nacionales en paralelo64. Junto con las organizaciones de investigación clínica (CRO), esto permitirá a las organizaciones académicas o empresas de nueva creación ahorrar costos al desarrollar y solicitar aplicaciones de microrobots "primeras en humanos".

La medicina reproductiva sigue siendo un campo de la medicina moderno y en evolución. Es necesario abordar la necesidad insatisfecha de lograr transferencias de embriones más exitosas con la posterior implantación y embarazo. El transporte dirigido de un embrión al endometrio mediante microrobots puede ser un enfoque interesante para aumentar las tasas de implantación en casos recurrentes de fallo de implantación. Otra aplicación de los microrobots en reproducción asistida es el transporte de gametos a las trompas de Falopio con sus propiedades fisiológicas de cultivo para el embrión en desarrollo. La transferencia intratubárica microrobótica ofrece la posibilidad de reducir el tiempo de cultivo ex vivo en tratamientos de FIV y el posible estrés oxidativo causado por la manipulación humana durante los pasos de lavado e incubación.

El microrrobótico ZIFT/GIFT discutido no reemplazará el tratamiento actualmente bien establecido en ART, pero podría representar una solución alternativa en el futuro para operaciones médicas in vivo mínimamente o no invasivas en general, y en el campo de la medicina reproductiva. Creemos que será prometedor realizar gran parte del proceso de fecundación y desarrollo embrionario en condiciones más fisiológicas, difíciles de recrear in vitro, reduciendo el estrés oxidativo de los gametos y preparándolos tanto para la fecundación in vivo como para la transferencia temprana de embriones. para una implantación sincronizada y preparada, pudiendo extenderse como se mencionó anteriormente a otros órganos y aplicaciones médicas. El uso de microrobots puede mejorar el bienestar del paciente al sustituir una cirugía invasiva, que induce estrés y requiere anestesia adicional. Consideramos que esto es especialmente relevante, porque es posible que los pacientes con RIF ya sufran un aumento de ansiedad y angustia psicológica.

Enfermedades del sistema reproductivo, como cáncer ginecológico, endometriosis y obstrucción tubárica, entre otras, también se beneficiarán de esta tecnología y son aplicaciones previstas por nuestro grupo. En general, el campo de la microrrobótica es bastante nuevo, especialmente en el ámbito de las aplicaciones médicas. Hay sólo unos pocos estudios realizados en animales pequeños como ratones, y los resultados obtenidos de esos estudios mostraron evidencia de que los microrobots son más eficientes que los portadores pasivos de administración de medicamentos, ya que tienen movimiento y función controlables. Además, pueden modificarse con nanomateriales y recubrimientos inteligentes para que puedan liberar otras cargas (es decir, medicamentos) según demanda y de forma específica. En particular, nuestro grupo ya ha demostrado el uso de espermatozoides cargados de fármacos para tratar esferoides tumorales in vitro para el cáncer de cuello uterino y de ovario, superando a los métodos convencionales de administración de fármacos47,65,66. Recientemente informamos sobre portadores multifuncionales para el transporte múltiple de espermatozoides, la capacitación local de los espermatozoides y la liberación de hialuronidasa para ayudar a la eliminación de células del cúmulo in situ28.

Sin embargo, en el futuro se deben abordar y discutir con pacientes, defensores y reguladores varias consideraciones específicas para el uso de microrobots en medicina reproductiva en animales, especialmente aquellos en extinción y humanos. Mientras tanto, se podría prever la aplicación de microrobots a enfermedades potencialmente mortales como el cáncer para obtener información más temprana sobre la tolerabilidad y seguridad de las aplicaciones de microrobots conectados y no conectados en los primeros ensayos clínicos en humanos. Esta experiencia podría allanar el camino para la aplicación específica descrita aquí.

Organización Mundial de la Salud (OMS). https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/infertility (2020).

de los Santos, MJ et al. Grupo de guía ESHRE sobre buenas prácticas en laboratorios de FIV. Tararear. Reproducción. 31, 1–30 (2015).

Ombelet, W., Cooke, I., Dyer, S., Serour, G. & Devroey, P. Infertilidad y prestación de servicios médicos de infertilidad en países en desarrollo. Tararear. Reproducción. Actualización 14, 605–621 (2008).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Kadi, S. & Wiesing, U. El registro alemán de FIV como instrumento para documentar las tecnologías de reproducción asistida. Obstetricia y Ginecología 76, 680–684 (2019).

Glujovsky, D., Farquhar, C., Quinteiro Retamar, AM, Alvarez Sedo, CR y Blake, D. Transferencia de embriones en etapa de escisión versus etapa de blastocisto en tecnología de reproducción asistida. Sistema de base de datos Cochrane. Rev.30, CD002118 (2016).

Google Académico

Fordham, DE et al. Acuerdo de embriólogos al evaluar la probabilidad de implantación de blastocistos: ¿es la predicción basada en datos la solución a la subjetividad de la evaluación de embriones? Tararear. Reproducción. 37, 2275–2290 (2022).

Artículo PubMed Google Scholar

De Croo, I., Van der Elst, J., Everaert, K., De Sutter, P. y Dhont, M. Tasas de fertilización, embarazo e implantación de embriones después de ICSI con espermatozoides testiculares frescos o congelados-descongelados. Tararear. Reproducción. 13, 1893–1897 (1998).

Artículo PubMed Google Scholar

Bashiri, A., Halper, KI y Orvieto, R. Resumen actualizado sobre fallos de implantación recurrentes sobre etiología, diagnóstico, tratamiento y direcciones futuras. Reproducción. Biol. Endocrinol. 16, 1-18 (2018).

Artículo de Google Scholar

Cimadomo, D., Craciunas, L., Vermeulen, N., Vomstein, K. & Toth, B. Definición, opciones diagnósticas y terapéuticas en el fracaso de implantación recurrente: una encuesta internacional de médicos y embriólogos. Tararear. Reproducción. 36, 305–317 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Cohen, J. La eficiencia y eficacia de la FIV y GIFT. Tararear. Reproducción. 6, 613–618 (1991).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Simon, A. & Laufer, N. Evaluación y tratamiento del fracaso repetido de implantación (FRI). J. Ayudar. Reproducción. Gineta. 29, 1227-1239 (2012).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Weissman, A. y col. Transferencia intrafalopiana de cigoto en pacientes con fallos repetidos de implantación. En t. J. Gynecol. Obstet. 120, 70–73 (2013).

Artículo de Google Scholar

Busnelli, A., Somigliana, E., Cirillo, F., Baggiani, A. y Levi-Setti, PE Eficacia de las terapias e intervenciones para el fracaso repetido de la implantación embrionaria: una revisión sistemática y un metanálisis. Ciencia. Rep. 11, 1747 (2021).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tournaye, H. y col. Transferencia tubárica: ¿un ARTE olvidado? Tararear. Reproducción. 11, 1987-1990 (1996).

Google Académico

Ruiz-Alonso, M. et al. La matriz de receptividad endometrial para el diagnóstico y la transferencia embrionaria personalizada como tratamiento para pacientes con fallos repetidos de implantación. Fértil. Estéril. 100, 818–824 (2013).

Artículo PubMed Google Scholar

Eytan, O., Elad, D., Zaretsky, U. y Jaffa, AJ Una mirada al útero durante la simulación in vitro de la transferencia de embriones. Tararear. Reproducción. 19, 562–569 (2004).

Artículo PubMed Google Scholar

Medina-Sánchez, M. et al. Los microrobots médicos necesitan mejores imágenes y control. Naturaleza 545, 406–408 (2017).

Artículo ADS PubMed Google Scholar

Schwarz, L. y col. Un micromotor espiral giratorio para la transferencia no invasiva de cigotos. Adv. Ciencia. 7, 2000843 (2020).

Artículo CAS Google Scholar

Rivkin, B. y col. Microcatéteres integrados electrónicamente basados ​​en películas poliméricas autoensamblables. Ciencia. Adv. 7, eabl5408 (2021).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Matsuda, T. y Kawahara, D. Fabricación por electrohilado de una punta de catéter de alto seguimiento con flexibilidad gradual o gradual. J. Biomed. Madre. Res. Solicitud de la Parte B. Biomateria. 87, 35–41 (2008).

Artículo de Google Scholar

Jeon, S. y col. Un microrobot suave controlado magnéticamente que dirige un alambre guía en una red vascular fantasma tridimensional. Robot blando. 6, 54–68 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Piskarev, Y. et al. Un catéter magnético de rigidez variable hecho de un polímero conductor de cambio de fase para cirugía mínimamente invasiva. Adv. Función. Madre. 32, 2107662 (2022).

Artículo CAS Google Scholar

Mattmann, M. y col. Catéteres robóticos 4D de polímero termoestable con memoria de forma de rigidez variable. Adv. Ciencia. 9, 2103277 (2022).

Artículo de Google Scholar

Misra, S., Reed, KB, Schafer, BW, Ramesh, KT y Okamura, AM Mecánica de agujas flexibles dirigidas robóticamente a través de tejidos blandos. En t. J.Rob. Res. 29, 1640-1660 (2010).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Goudu, SR y cols. Milipinzas de hidrogel magnéticas biodegradables y sin ataduras. Adv. Función. Madre. 30, 2004975 (2020).

Artículo CAS Google Scholar

Breger, JC y cols. Micropinzas blandas autoplegables con respuesta termomagnética. Aplicación ACS. Madre. Interfaces 7, 3398–3405 (2015).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rajabasadi, F., Schwarz, L., Medina-Sánchez, M. & Schmidt, OG Litografía 3D y 4D de microrobots sin ataduras. Prog. Madre. Ciencia. 120, 100808 (2021).

Artículo CAS Google Scholar

Rajabasadi, F. y col. Microportadores híbridos de esperma multifuncionales impresos en 4D para reproducción asistida. Adv. Madre. 34, 2204257 (2022).

Artículo CAS Google Scholar

Aziz, A., Holthof, J., Meyer, S., Schmidt, OG & Medina-Sánchez, M. Ultrasonido dual y seguimiento fotoacústico de micromotores accionados magnéticamente: de in vitro a in vivo. Adv. Saludc. Madre. 10, 2101077 (2021).

Artículo CAS Google Scholar

Simerly, CR et al. Las tecnologías de reproducción asistida (ART) con babuinos generan descendencia viva: un modelo de primates no humanos para ART y ciencias reproductivas. Reproducción. Ciencia. 17, 917–930 (2010).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Kadiri, VM y cols. Micronadadores de FePt accionados magnéticamente y por luz. EUR. Física. J. E 44, 74 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

FDA. Evaluación biológica de equipos médicos. www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/%0Ause-international-standard-iso-10993-1-biological-evaluación-medical-devices-part-1-evaluación-and%0A (2016 ).

Ceylan, H. et al. Micronadador biodegradable impreso en 3D para entrega y liberación de carga teranóstica. ACS Nano 13, 3353–3362 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Giltinan, J., Sridhar, V., Bozuyuk, U., Sheehan, D. & Sitti, M. Microimpresión 3D de microrobots móviles magnéticos basados ​​en nanopartículas de hierro platino. Adv. Intel. Sistema. 3, 2000204 (2021).

Artículo PubMed Google Scholar

Jessel, N. y col. Recubrimientos bioactivos basados ​​en una arquitectura multicapa de polielectrolitos funcionalizados por proteínas embebidas. Adv. Madre. 24, 33–41 (2003).

Google Académico

Qiu, F. y col. Micronadadores helicoidales magnéticos funcionalizados con lipoplexos para la entrega de genes específicos. Adv. Función. Madre. 25, 1666-1671 (2015).

Artículo CAS Google Scholar

Wu, Z. y col. Un sistema microrrobótico guiado por tomografía computarizada fotoacústica para una navegación dirigida en los intestinos in vivo. Ciencia. Robot. 4, eaax0613 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Yasa, IC, Ceylan, H., Bozuyuk, U., Wild, AM y Sitti, M. Aclarar la dinámica de interacción entre el cuerpo del micronadador y el sistema inmunológico para microrobots médicos. Ciencia. Robot. 5, eaz3867 (2020).

Artículo PubMed Google Scholar

Zhang, H., Li, Z., Wu, Z. y He, Q. Micromotor camuflado con membrana de células cancerosas. Adv. El r. 2, 1900096 (2019).

Artículo ADS CAS Google Scholar

Cabanach, P. et al. Microrobots sigilosos no inmunogénicos impresos en 3D zwitteriónicos. Adv. Madre. 32, 2003013 (2020).

Artículo CAS Google Scholar

Wu, Z. y col. Un enjambre de microhélices resbaladizas penetra en el cuerpo vítreo del ojo. Ciencia. Adv. 4, eat4388 (2018).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Venugopalan, PL, Jain, S., Shivashankar, S. & Ghosh, A. Una sola capa de ferrita de zinc hace que los nanomotores magnéticos sean terapéuticos y estables contra la aglomeración. Nanoescala 10, 2327–2332 (2018).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Medina-Sánchez, M., Magdanz, V., Guix, M., Fomin, V. M. & Schmidt, O. G. Swimming microrobots: soft, reconfigurable, and smart. Adv. Funct. Mater. 28, 1707228 (2018).

Artículo de Google Scholar

Tipnis, NP & Burgess, DJ Esterilización de dispositivos médicos implantables basados ​​en polímeros: una revisión. En t. J. Farmacéutica. 544, 455–460 (2018).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Xu, H. y col. Micromotor híbrido de esperma para la administración dirigida de fármacos. ACS Nano 12, 327–337 (2018).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Medina-Sánchez, M., Schwarz, L., Meyer, AK, Hebenstreit, F. & Schmidt, OG Entrega de carga celular: hacia la fertilización asistida mediante micromotores portadores de espermatozoides. Nano Lett. 16, 555–561 (2016).

Artículo ADS PubMed Google Scholar

Xu, H., Medina-Sánchez, M., Maitz, MF, Werner, C. & Schmidt, OG Micromotores de esperma para la entrega de carga a través del flujo sanguíneo. ACS Nano 14, 2982–2993 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Diemer, J., Hahn, J., Goldenbogen, B., Müller, K. & Klipp, E. Migración de espermatozoides en el tracto genital: los experimentos in silico identifican factores clave para el éxito reproductivo. Computación PLoS. Biol. 17, 1-17 (2021).

Artículo de Google Scholar

Herman, IP en Física del Cuerpo Humano Cap. 7 (Springer, 2016).

Aziz, A. et al. Imágenes médicas de microrobots: hacia aplicaciones in vivo. ACS Nano 14, 10865–10893 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Aziz, A., Medina-Sánchez, M., Claussen, J. & Schmidt, OG Seguimiento optoacústico en tiempo real de microobjetos individuales en movimiento en tejidos profundos fantasmas y ex vivo. Nano Lett. 19, 6612–6620 (2019).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Emanuel, AL et al. Ultrasonido con contraste para la cuantificación de la perfusión tisular en humanos. Microcirculación 27, e12588 (2020).

Artículo PubMed Google Scholar

Shi, C. y col. Aplicación de una mota implantable de menos de 0,1 mm3 para la detección inalámbrica de temperatura en tiempo real in vivo. Ciencia. Adv. 7, eabf6312 (2021).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jabehdar Maralani, P. et al. Recomendaciones de la asociación canadiense de radiólogos para el uso seguro de la resonancia magnética durante el embarazo. Poder. Asociación. Radiol. J. 73, 56–67 (2022).

Artículo PubMed Google Scholar

Trop, I., Tremblay, E., Thérasse, E. y Thomassin-Naggara, I. Iniciativas de calidad: directrices para el uso de imágenes médicas durante el embarazo y la lactancia. Radiografías 32, 897–911 (2012).

Artículo PubMed Google Scholar

Nelson, BJ, Kaliakatsos, IK & Abbott, JJ Microrobots para medicina mínimamente invasiva. Año. Rev. Biomed. Ing. 12, 55–85 (2010).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Hwang, J., Kim, J. & Choi, H. Una revisión de sistemas de actuación magnética y microrobots basados ​​en catéteres y guías accionados magnéticamente para intervenciones vasculares. Intel. Serv. Robot. 13, 1-14 (2020).

Artículo de Google Scholar

Li, J., Mayorga-Martinez, CC, Ohl, CD & Pumera, M. Micro y nanorobots propulsados ​​por ultrasonidos. Adv. Función. Madre. 32, 2102265 (2021).

Artículo de Google Scholar

Luo, T. & Wu, M. Nadadores microrrobóticos de inspiración biológica controlados remotamente por ondas de ultrasonido. Chip de laboratorio 21, 4095–4103 (2021).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Wells, PNT Absorción y dispersión de ultrasonidos en tejido biológico. Médico de ultrasonido. Biol. 1, 369–376 (1975).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Karstensen, L., Behr, T., Pusch, TP, Mathis-Ullrich, F. y Stallkamp, ​​J. Navegación autónoma con guía en un fantasma vascular bidimensional. actual. Dir. Biomédica. Ing. 6, 20200007 (2020).

Artículo de Google Scholar

Agencia Europea de Medicamentos. Predicciones para el desarrollo de dispositivos médicos. https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/medical-devices#medical-devices-legislation-section (2021).

Canady, R. FDA y nanotecnología para productos médicos. https://www.toxicology.org/groups/rc/NorCal/docs/2010Spring/2010_4FDANano_MedProducts.pdf (2010).

Jefes de Agencias de Medicamentos (HMA) y Agencia Europea de Medicamentos. Orientación para postulantes a un piloto de Asesoramiento Científico Nacional Simultáneo (SNSA). https://www.pei.de/SharedDocs/Downloads/EN/regulation-en/advice/guidance-snsa-en.pdf?__blob=publicationFile&v=2l (2020).

Xu, H. y col. Micromotor híbrido de esperma para la administración dirigida de fármacos. ACS Nano 12, 327–337 (2018).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Xu, H. y col. Espermatozoides humanos para el tratamiento con células de cáncer de ovario en 3D representativos de los pacientes. Nanoescala 12, 20467–20481 (2020).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

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Este trabajo es parte del proyecto que ha recibido financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC) en el marco del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea (acuerdo de subvención nº 853609). Discusiones útiles con el Dr. Azaam Aziz (un experto en imágenes de nuestro grupo), el Dr. Elkin Lucena (Cecolfes, Bogotá, Colombia) y Ronald Naumann (Transgenic Core Facility, Instituto Max Planck de Biología y Genética Celular Molecular, Dresden, Alemania son muy apreciados Además, nos gustaría agradecer a Farzin Akbar por la realización de los esquemas 3D en la Fig. 2. Finalmente, nos gustaría agradecer a Friedrich Striggow y al Dr. Azaam Aziz por la revisión interna del manuscrito.

Estos autores contribuyeron igualmente: Richard Nauber, Sandhya R. Goudu, Mariana Medina-Sánchez.

Grupo de Ingeniería Micro y NanoBiomédica (MNBE), Instituto de Nanociencias Integrativas, Instituto Leibniz de Investigación de Materiales y Estado Sólido (IFW), 01069, Dresde, Alemania

Richard Nauber, Sandhya R. Goudu, Carla Ribeiro & Mariana Medina-Sánchez

Clínica Médica I, Hospital Universitario, Universidad Técnica de Dresde, Fetscherstraße 74, 01307, Dresde, Alemania

Maren Goeckenjan y Martin Bornhäuser

Centro Nacional de Enfermedades Tumorales (NCT/UCC), Dresde, Alemania

Martín Bornhäuser

Cátedra de Micro y NanoSistemas, Centro de Bioingeniería Molecular (B CUBE), Universidad Tecnológica de Dresde, 01062, Dresde, Alemania

Mariana Medina-Sánchez

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MM-S. concibió el artículo y todos los autores lo escribieron, con especial atención a los biomateriales (SRG y MM-S.), la ingeniería (RN y MM-S.) y la traducción médica de los microrobots médicos en reproducción asistida (MG, MB, CR y MM-S). Todos los autores discutieron el trabajo y contribuyeron a la edición final del artículo.

Correspondence to Mariana Medina-Sánchez.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Nature Communications agradece a Deepak Modi y a los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo.

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Reimpresiones y permisos

Nauber, R., Goudu, SR, Goeckenjan, M. et al. Microrobots médicos en medicina reproductiva desde el banco hasta la clínica. Nat Comuna 14, 728 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-36215-7

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Recibido: 27 de noviembre de 2021

Aceptado: 20 de enero de 2023

Publicado: 09 de febrero de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-36215-7

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